En el año 2017 comenzó su historia con River, club del que es hincha; una de las etapas más consagradas para Enzo: conquistó, siendo pieza clave, una nueva Copa Libertadores, ganándosela a su máximo rival, Boca, el 9 de diciembre de 2018. Además, consiguió 2 Copas Argentinas, una Recopa Sudamericana y otra Supercopa Argentina.

En enero de 2021 Pérez rechazó un contrato por 3 millones de dólares —imposible de igualar por River en época de pandemia— ofrecido por el Trabzonspor de Turquía, para seguir jugando en el Millonario.

El mendocino se terminó de ganar a la hinchada de Núñez cuando, en 2021, se dio una situación en la que todos los arqueros convocados para la Copa Libertadores fueron afectados por COVID-19; para el encuentro contra Independiente Santa Fe, Enzo Pérez asumió el riesgo de participar como arquero incluso arrastrando una distensión en el isquiotibial derecho y arriesgándose a empeorar la lesión; el partido terminó con victoria 2-1 para River y Enzo quedó en la historia del club.

A fines de 2023 se marchó del club de la banda, pero en 2025 volvió de la mano de Marcelo Gallardo; tras no obtener el rendimiento esperado, rescindió contrato nuevamente, esta vez siendo fichado por Argentino, donde contó con pocos minutos en cancha y quedó marcado por el penal errado en las semifinales del Torneo Apertura ante Belgrano.

Agencia NA